肺癌最常见的可治疗靶点是今天医生和很多患者已经熟知的表皮生长因子受体（EGFR），而针对这个靶点的靶向药物就是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）。年，第一个EGFR-TKI在国内获批用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。至今，国内已有近8个包括一代、二代和三代EGFR-TKI类原研药物在国内获批治疗晚期肺癌[1]。《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南（版）》推荐的晚期肺癌靶向治疗[1]之所以分为一代、二代和三代药物，是因为二代和三代药物都试图克服一代药物的一些不足，让患者可以活得更久，更好。比如，虽然一代EGFR-TKI类药物相比化疗可以显著提升EGFR敏感突变肺腺癌治疗的有效率，延长无疾病进展生存，而且安全性也比化疗好，但是第一代EGFR-TKI药物治疗差不多10个月之后会出现疾病进展[2-3]，而最主要的原因是出现了耐药，而且有不少患者虽然肺部肿瘤仍然控制得不错，但癌细胞仍然扩散到中枢神经系统，出现脑转移。使用第一代EGFR-TKI类药物后有逾一半的患者会出现EGFRTM突变，让肿瘤对于一代药物产生耐药。针对这个问题，第三代EGFR-TKI类药物应运而生。第三代药物不但可以解决第一代药物的耐药问题，而且可以“入脑”更佳，这对于肺癌患者来说，无疑是一个福音。因为那些伴随脑转移的肺癌患者，或者在一代药物治疗后出现EGFRTM突变的患者，他们有药可治了！因为这些特点，当三代药物用于首次被诊断为伴有EGFR经典突变的晚期非小细胞肺癌患者时，其带来的无疾病进展生存（PFS）获益和总生存（OS）获益都要优于第一代药物，中位无疾病进展生存期延长8.7个月，总生存期延长6.8个月。美国著名的《新英格兰医学杂志》也于年和年两次发表了相关研究的结果[4-5]。三代EGFR-TKI（蓝线）一线治疗比一代EGFR-TKI（红线）带来更大的生存获益[4-5]虽然三代EGFR-TKI类药物相比一代药物有很多优势，但是在临床实践中，很多患者还是首选了一代EGFR-TKI类药物。即使是我国权威学术机构制订的肺癌指南也仍然给予了多个一代EGFR-TKI类药物I级推荐。这是为什么呢？为什么不是绝对优先使用好药呢？在真实世界中，医生和患者选择药物不一定仅看疗效和安全性，还会考量很多其它因素，比如药物价格、药物可及性（医院是否有药）、医保报销情况、药物耐受性、以及疾病的全程管理等因素，这些都会影响医生和患者及其家属的最后选择。这里借用三代EGFR-TKI药物伏美替尼来具体解释一下。甲磺酸伏美替尼今年3月获批治疗晚期肺癌甲磺酸伏美替尼（商品名，艾弗沙?）是治疗晚期肺癌的第三代EGFR-TKI类药物，是我国原研的国家1类创新药。今年3月伏美替尼在国内获批用于治疗既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFRTM突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。伏美替尼这个药具有两个不同于其它三代EGFR-TKI的特点。第一个特点是这个药物针对EGFR突变的选择性好[6]，意味着它主要打击肿瘤细胞，对正常细胞伤害较小，所以这个药物比较安全。今年3月，世界知名医学期刊《柳叶刀·呼吸医学》刊登了伏美替尼的IIb期临床研究结果。48%研究入组的晚期非小细胞肺癌患者已伴随有脑转移。研究结果显示，伏美替尼治疗相关腹泻和皮疹发生率低，分别为5%和7%，且均为1~2级。各单项≥3级治疗相关不良事件均不高于1%[7]。
上海医院呼吸内科主任姜丽岩教授参与了伏美替尼的临床研究，在临床实践中也积累了使用这个药物治疗晚期肺癌的经验。她认为伏美替尼的一个最大的特点是药物很安全，用了这个药物的患者发生腹泻、皮疹等EGFR-TKI类药物常见不良反应的概率很低，“用了这个药的患者很‘安静’，不良反应很少，多数患者像没啥事儿发生似的”，据姜主任介绍。
伏美替尼的第二特点是“双活性”[1]，就是伏美替尼进入人体后，它的一个代谢产物也具有抗肿瘤活性，而且也具有很好的“选择性”，并且也能顺利“入脑”。这就意味着伏美替尼及其代谢物可以同时“上阵”，“冲击”肺部肿瘤和发生脑转移的肿瘤，而且这对上阵“父子兵”在发挥最大抗肿瘤效果的同时，也都避免了误伤“自己人”。
姜主任认为，伏美替尼的“双活性”特点赋予该药物强效缩瘤的治疗优势，可以迅速控制肿瘤，尤其是病情较严重的肺癌患者，比如已经出现头痛、呕吐、视神经水肿，突发昏迷症状的肺癌脑转移患者，或者经过多类药物治疗之后，肿瘤仍然快速进展，而且肿瘤负荷大的患者。
伏美替尼的这两个特点也为治疗难治性肺癌带来了便利。比如，因为伏美替尼不良反应比较少，也比较轻，所以，医生可以通过增加药物剂量来加强这对“父子兵”的抗肿瘤效果，但却不增加不良反应，或降低患者对药物的耐受性。
年世界肺癌大会公布的伏美替尼的IIa期临床研究结果发现，每日服用mg剂量的伏美替尼治疗脑转移患者颅内有效率84.6%，而80mg治疗的有效率为66%，且相比于每日服用80mg并未明显增加严重不良反应[8]。
姜主任认为，使用伏美替尼的剂量安全窗口非常宽广，这就意味着医生在使用伏美替尼治疗时可以根据需要增加剂量“这对于治疗肺癌脑转移，以及CT检查发现肿瘤进展的患者来说是很重要，也很有意义的，因为医生可以比较放心地增加药物剂量来确保进入患者脑部的药物浓度足够高，以产生强效的缩瘤效果，或者早期更有效地控制因肿瘤耐药而发生的疾病进展”，姜主任指出。
所以，当医生治疗一个使用过其它EGFR-TKI类药物出现进展，或出现脑转移的患者时，伏美替尼仍可能发挥一定作用。换句话说，有了好药的“殿后”和“保底”，当医生遇到难治肺癌时就多了一份放心和笃定。
当前已有越来越多的循证医学证据证明，在先用一代/二代EGFRTKI治疗的患者中，仅有约四分之一能在二线有机会用三代EGFRTKI，而早用三代EGFR-TKI类药物,晚期（IIIB-IV期）肺癌患者总体获益更大、生存期更长[5]；而且早中期（IB-IIIA期）肺癌患者在术后使用这类药物也可以有效预防疾病复发[9]。
显然，这些证据提示好药要早用。
虽然伏美替尼在临床研究和临床实践中都显示了较好的抗肿瘤疗效，但目前其临床应用尚不如一代EGFR-TKI药物普及。这其中有客观环境原因，也有医生结合药物本身特点综合考虑药物选择的因素。
伏美替尼作为一个今年刚获批进入临床应用的药物，很多医生还缺乏使用经验，医院药房还没有这个药物，患者只能在药店购买，这为医生使用该药物带来一定的困难。
另外，很多一代EGFR-TKI类药物都已进入医保报销目录，而伏美替尼尚未进入医保报销目录。
虽然晚期肺癌的治疗难度大，致死率高，但在真实世界中，医生和患者的选择受多种因素影响，因此，最后可能并没采用好药先用的策略。
但是，无论好药早用，还是好药“保底”，有好药总比没好药好。肺癌患者当然希望医生手上能有更多的好药可用，并用好这些好药，而且能更方便地使用这些好药。同时，我们也希望伏美替尼这样的中国原研的好药能尽早进入国家和各省的医保报销目录，让患者更有可能用得起，为肺癌患者带来中国“福”。
参考文献：[1].中国医师协会肿瘤医师分会,中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会.Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(年版)[J].中华肿瘤杂志,43(1):39-59,DOI:10./cma.j.cn-1009-.[2].MakotoMaemondoetal.,GefitiniborChemotherapyforNon–Small-CellLungCancerwithMutatedEGFR;NEnglJMed;:-,DOI:10./NEJMoa[3].TonyS.Moketal.,GefitiniborCarboplatin–PaclitaxelinPulmonaryAdenocarcinoma,NEnglJMed;:-,DOI:10./NEJMoa[4].J.-C.Soriaetal.,OsimertinibinUntreatedEGFR-MutatedAdvancedNon–Small-CellLungCancer;NEnglJMed;:-25.DOI:10./NEJMoa[5].S.S.Ramalingametal.,OverallSurvivalwithOsimertinibinUntreated,EGFR-MutatedAdvancedNSCLC;NEnglJMed;:41-50.DOI:10./NEJMoa[6].YuankaiShi,etal.,Safety,ClinicalActivity,andPharmacokineticsofAlflutinib(AST)inPatientsWithAdvancedNSCLCWithEGFRTMMutation,JournalofThoracicOncology,January,[7].YuankaiShi,XingshengHu,ShucaiZhang,etal.Efficacy,safety,andgeneticanalysisoffurmonertinib(AST)inpatientswithEGFRTMmutatednon-small-celllungcancer:aphaseⅡb,multicentre,single-arm,open-labelstudy.LancetRespirMed.PublishedonMarch26,.DOI:
