引言：肺癌治疗的现在与未来（医院吴梅娜）
在全球范围内，肺癌的发病率和死亡率已经高居恶性肿瘤之首，是严重威胁人类健康的“头号杀手”。晚期肺癌的治疗在经历了化学治疗时代、分子靶向治疗时代之后，目前已经全面进入以免疫检查点抑制剂(ICIs)为代表的新型免疫治疗时代。继首先在恶性黑色素瘤中取得突破之后，免疫治疗在肺癌的治疗中已经取得了重大的成果，主要包括:①从晚期肺癌的二线治疗走向一线治疗，并扩展到局部晚期肺癌的巩固治疗和早中期肺癌的新辅助治疗；②从全人群覆盖到精确人群选择；③从单药治疗到联合治疗；④从晚期非鳞(non-squamous)非小细胞肺癌(NSCLC)扩展到晚期肺鳞癌和广泛期小细胞肺癌(SCLC)等。对于免疫治疗的将来，到底走向根据每人基因型个体化定制的一人一疗法的精准治疗，还是与放化疗、靶向治疗乃至双免疫治疗等多管齐下的联合治疗，还是医学界正在争论的问题。
免疫治疗联合化疗疗效确定（南方医科大学第医院黄振华）
不久前的ASCO大会上，随着替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期临床（RATIONALE）数据公开，RATIONALE成为首个在该疾病领域获得成功的中国Ⅲ期研究。该研究旨在评估替雷利珠单抗（mg每3周给药）联合紫杉醇加卡铂或白蛋白-紫杉醇加卡铂，对比仅用紫杉醇加卡铂用于IIIB或IV期鳞状NSCLC患者的一线治疗的有效性和安全性。RATIONALE研究临床设计上的独特之处在于它是一个三臂的试验，以化疗（紫杉醇+卡铂）作为对照组，另设立了两个试验组，分别为替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂、替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂。研究共纳入了例中国患者，按照1:1:1的配比入组。
在ASCO上汇报的该项研究结果显示：在无进展生存期（PFS）方面，替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂组的mPFS达7.6个月，疾病进展风险降低52%；替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂组的mPFS达7.6个月，疾病进展风险降低48%；化疗对照组mPFS为5.5个月。在客观缓解率（ORR）方面，替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂组的ORR达74.8%，替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂组的ORR达72.5%，化疗对照组为49.6%。在缓解持续时间（DoR）方面，替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂组的mDoR达8.6个月，替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂组的mDoR达8.2个月，化疗对照组为4.2个月。
这项关键III期研究结果表明，该种免疫治疗联合化疗的方式可作为晚期鳞状NSCLC一线标准治疗的新选择，并且无需筛选PD-L1表达。
双免疫治疗大放异彩（医院詹丽芬）
在去年的WCLC会场，一项期待已久的重磅研究CASPIAN结果揭开面纱，针对广泛期小细胞肺癌（SCLC）一线采用PD-L1单抗I药（度伐单抗）+EP联合用药，生存期OS达到史上最高水平。CASPIAN研究为全球多中心的III期随机对照研究，纳入了未经治的广泛期小细胞肺癌患者，随机分为三组进行治疗：①双免疫+化疗组：I药mgD1+替西木单抗（CTLA4抑制剂）75mgD1+依托泊苷+铂类治疗4周期后，接着用I药+替西木单抗进行维持治疗。②PD-L1单抗+化疗组：I药mgD1+依托泊苷+铂类治疗4周期后，接着用I药进行维持治疗。③化疗组：依托泊苷+铂类治疗4周期。主要研究终点是总生存期，次要终点包括、客观缓解率、安全性和耐受性和健康相关QoL。
结果显示，在主要研究终点OS上，I药+EP化疗组（n=），相比于单纯化疗组（n=），一线治疗广泛期SCLC的中位OS有明显延长，分别为13个月及10.3个月，具有显著统计学差异（HR=0.73，P=0.），I药组1年OS率达到53.7%，化疗组只有39.8%。两组的18个月OS率分别为33.9%vs24.7%，I药增加了近10%。
此时再看曾经无药可用的小细胞肺癌，如今免疫治疗在一线、一线维持、局限期小细胞肺癌维持、三线都逐渐做出成绩，盘踞整个局限期和广泛期小细胞肺癌患者的治疗。但是从结果来看，但无论PD-L1表达还是TMB状态似乎与SCLC免疫治疗疗效关联不大，筛选最佳获益人群、寻找标志物的探索正在进行中，双免疫治疗的疗效仍然有待时间的考验。
双免疫治疗联合化疗：更普适、获益显著（徐州市四院韩亮）
作为免疫检查点抑制的两种重要途径，PD-1通路和CTLA-4通路在T细胞免疫过程中发挥着不同的调节作用。PD-1通路主要作用于肿瘤微环境，可调节T细胞的杀伤作用。CTLA-4通路则主要作用于淋巴结，调节T细胞的活化增殖。CASPIAN研究就是两种通路双管齐下，其成果喜人。而化疗可以破坏免疫抑制性细胞的活性，也可以通过诱导肿瘤细胞凋亡、MHC1类分子表达的上调和树突状细胞成熟来促进免疫应答，于是科学家们开始尝试双免疫疗法与化疗的联合，目前来看，结果还是非常亮眼的。
在今年的美国临床肿瘤学会ASCO上，CheckMate9LAIII期研究对双免疫+化疗的研究结果令大家称赞。该研究纳入了EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者，一线使用纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2周期化疗vs常规4周期化疗治疗。结果显示，双免疫治疗组的中位OS显著优于化疗组（15.6个月vs10.9个月，HR0.66）。双免疫治疗组和化疗组的1年生存率分别为63%vs47%。OS的获益无视患者的PD-L1表达（PD-L1阳性的HR0.64，PD-L1阴性的HR0.62），非鳞与鳞癌的HR分别为0.69和0.62。双免疫治疗组展现了显著性的PFS获益，两组中位PFS分别为6.7个月vs5.8个月（HR0.68），1年PFS率几乎翻倍（33%vs18%）。双免疫治疗组也提高了ORR，与化疗相比为38%vs25%，中位DOR为11.3个月vs5.6个月，1年DOR率为49%vs24%。安全性方面，双免疫治疗组的3-4级治疗相关AE发生率为47%，化疗组为38%。在PFS方面，免疫联合化疗组的中位PFS显著优于免疫组，为7.7个月vs3.2个月（HR0.67，P=0.）。根据iRECIST评估，免疫+化疗组的ORR为27.7%vs14.1%（P=0.），RECISTv1.1评估的ORR为23.6%vs14.1%（P=0.）。
而CheckMate9LA的研究结果证实了双免疫联合两个周期的同步化疗能够为患者带来生存获益，在关键的患者亚组中，对于PD-L1表达水平＜50%者，所有的疗效评估依然显示出临床获益；纳武利尤单抗+伊匹木单抗的组合在近期获得了FDA批准，用于NSCLC一线治疗，双免疫治疗联合化疗正在进军一线治疗行列。
最佳的联合治疗模式尚待进一步研究（中医院胡兴胜）
目前免疫联合化疗已经在全部病理类型的晚期肺癌(包括非鳞NSCLC、肺鳞癌和SCLC)中大获成功，不仅成功修改各种治疗指南，而且多数方案已经获得了FDA的批准。但在不同的研究中，免疫药物和/或化疗方案并非完全一样；由于不同的化疗药物对免疫治疗的协同作用及其机制可能存在差异，因此免疫药物和化疗方案的选择标准尚不完全清楚。免疫联合化疗+抗血管生成药物(IMpower模式)也成了晚期非鳞NSCLC的一线选择，也为EGFR-TKIs耐药后的患者的治疗提供了新选择，但悬而未决的话题还有很多。首先，并不推荐这种模式用于晚期肺鳞癌和广泛期SCLC；第二，这种方案的最大优势是针对非选择人群的ORR较高，但带来的PFS获益仅为1.5个月，所以推测其可能更适合于身体状况好、肿瘤负荷大、经济状况好的患者；第三，需考虑药物经济学、不良反应等方面的问题。此外，双免疫治疗、免疫联合化疗的模式虽然在晚期肺癌的治疗中取得了喜人的数据，但目前依旧多处于后线治疗或摸索阶段，距离成为标准治疗还有比较长的路要走。
精准治疗发展乃大势所趋（医院张弘广）
前面看了那么多联合治疗的案例，我们回过来谈谈精准医疗。精准治疗一直是医学发展的目标之一，个性化医疗、一人一药人类宏大的理想。随着基因组、蛋白质组等组学技术及医学前沿技术的发展,以及对大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用,人们得以精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点,最终实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的,提高疾病诊治与预防的效益。近年来，在药物研发上，新药的不断涌现、迭代都是在精准医学道路上前进的一个个脚印，免疫治疗在精准医学的路上已经走了很远了，从14年9月FDA批准第一种免疫治疗药物Pembrolizumab起，第二代药物M也已经进入临床试验，将要用于临床治疗，第三代药物新抗原药物、溶瘤病毒的概念也已经提出，精准医疗是医学发展的大方向之一。
一代免疫治疗药物nivolumab于14年12月上市，在晚期非小细胞肺癌的治疗中，整体人群的5年生存率达到16%，使用标准剂量(3mg/Kg)的患者5年生存率高达26%，对于PD-L1≥50%的患者，5年生存率更高达43%；对于肝癌的患者，总有效率约为19%，很喜人的数据，但是还不够好。根据ClinicalCancerResearch的研究，二代免疫治疗药物M临床I期试验（NCT）试验结果表明在所有剂量水平中均有疗效，1例宫颈癌患者达到了持续完全缓解，1例胰腺癌具有微卫星错配修复缺陷，使用M的剂量为3mg/kg，用药的第4.5个月达到了确认的持续部分应答，并拥有近11个月的无进展期。1例已经转移至肝脏且HPV阳性的肛门癌，使用M的剂量为0.3-10mg/kg，达到了确认的持续部分应答。还有很多振奋人心的结果，尤其是在一些较为罕见的肿瘤中所表现出的出色治疗效果。
我们有理由相信，随着技术的发展，层出不穷的新药必然会推动精准医疗迈向一个新的高度。
精准与联合的路线其实是不矛盾的（医院郑建）
精准医疗是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式，并不仅限于免疫治疗、靶向治疗等，若今后有作用更明确有效的新疗法出现，同样属于精准医疗范畴。但是不代表精准医疗的理念与联合疗法相悖，若是药物能够作用于更多特定的靶点，拥有更普适的目标人群，或者在其他疗法的辅助下能服务更多的人群，而不是像目前的一代PD-1抑制剂只有20%左右的受众一般，岂不是一件好事？况且一些一代药物也正在进行临床试验，探究对鳞癌、小细胞肺癌等非常用适应证肺癌的效果，结果比较理想。按照医学发展的常识，不难发现很多神奇的药物问世的时候总是特定的针对特定的疾病，然而随着研究的不断深入，不断地会发现在新领域的用途，通过修改结构、与特定药物联用等方式，不断扩大适应症，让越来越多的患者受益，这是医学发展的体现。依我拙见，研发更精准更有效的免疫治疗药物，与探索多种药物、多种疗法间能否合用，让更多的人受益，是不矛盾的，精准与联合不应该作为对立的两种发展方向，而是同一条道路的两个车道，互相丰富补充完善。医学家载着患者，在这条奔向全人类健康的道路上越行越远。