KRAS靶向新药获批上市，疾病控制率超80%！
年5月28日，美国FDA加速批准了KRAS靶向药Lumakras(sotorasib，即AMG-)用于治疗至少经过一种系统性治疗失败的、携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是全球首个针对KRAS的靶向药物，打破了KRAS突变靶点“不可成药”的僵局。
KRAS基因是实体瘤中最常见的致癌基因之一，大约30%的肿瘤患者都存在KRAS突变，其中包括90%的胰腺癌、50%的结肠癌和25%的肺癌，最常见的突变位点是第12、13和61位密码子，其中以第12位密码子的突变最为常见。有13%的NSCLC患者存在KRASG12C突变。最新的研究数据显示，在中国所以的肿瘤患者中KRASG12C突变率大概2-3%。
虽然KRAS的致癌原理早在年就已阐明，但在sotorasib上市之前的40年一直没有能靶向KRAS的新药问世。KRAS靶点一度被认为是“不可成药”的，甚至不少科研工作者开始转向研究间接抑制KRAS突变的方法了。
Sotorasib正是根据KRAS的致癌机制研发的一款药物，它能跟失活状态下的KRASG12C突变蛋白结合，把异常激活的KRASG12C蛋白强行拉回失活状态。
Sotorasib治疗KRASG12C突变的NSCLC患者，DCR达81%
Sotorasib的获批是基于II期CodeBreaK临床试验（NCT）。该研究共纳入了例既往接受过免疫治疗和/或化疗后出现疾病进展且携带KRASG12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，所有患者口服Sotorasibmg，QD，直至疾病进展或发生不可耐受的毒性。
研究结果显示，中位随访12.2个月后，在既往接受过免疫治疗和/或化疗后出现疾病进展且携带KRASG12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中，有46例达到疾病缓解，其中3例完全缓解、43例部分缓解。使用Sotorasib治疗的客观缓解率（ORR）达到36%（95%CI,28%-45%），中位缓解持续时间（DOR）为10个月，其中58%的患者DOR≥6个月，43%产生应答的患者继续治疗并且疾病未发生进展。疾病控制率（DCR）为81%(95%CI,73%-87%)，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。
探索性生物标志物分析结果显示，在一系列生物标志物亚组中观察到Sotorasib的抗肿瘤活性，包括PD-L1表达阴性或低表达的亚组和STK11突变的亚组（STK11基因是一种抑癌基因，编码一种丝苏氨酸蛋白激酶，在体内广泛表达，17%的肺腺癌、5%的肝内胆管癌、2%的肺鳞癌存在STK11突变）。
Sotorasib治疗期间最常见的副作用包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝损伤和咳嗽。根据美国FDA的规定，如果患者治疗期间出现间质性肺病的症状，应停用Sotorasib；如果确诊为间质性肺病，则应永久停用Sotorasib。在治疗开始前研究者应监测患者肝功能，如果出现肝损伤，应停用Sotorasib、减少剂量或永久停药。
第二款KRASG12C靶向药紧随其后，ORR为45%
Adagrasib（MRTX）是另一种选择性的KRASG12C抑制剂，在阻断KRAS依赖性信号转导和癌细胞活力方面具有很高的效力。KRYSTAL-1研究入组了≥1线治疗失败的KRASG12C突变晚期NSCLC和结直肠癌患者，其中入组的NSCLC患者大部分（92%）既往都接受过PD-1/PD-L1单抗免疫治疗，既往中位治疗线数为2。
年欧洲肺癌大会（ELCC）上公布的研究结果显示，51例可评估疗效患者的客观缓解率（ORR）为45%，疾病控制率（DCR）高达96%，中位缓解持续时间（DOR）为8.2个月，在确认缓解的患者中70%（16/23）患者的肿瘤与基线相比缩小40%以上。
对于STK11/KRAS共突变患者，ORR达到64%。初步的生物标志物数据探索显示，在STK11/KRAS共突变患者中，Adagrasib治疗后可下调KRAS/MAPK通路，增加免疫球蛋白样转录物。
Adagrasib在治疗经治的KRASG12C突变晚期NSCLC和结直肠癌患者中表现不俗，而且不良反应安全可控。
Sotorasib的获批上市给全球肿瘤患者带来了新的希望，让KRAS突变不再坚不可摧。Sotorasib的成功只是KRAS靶向治疗的开始，多款针对KRAS突变实体瘤的靶向药物的临床研究正在开展，国内各大药企也是广泛布局，相信随着抗肿瘤治疗的发展，越来越多的药物会获批上市，造福广大的癌症患者，让癌症也能成为像高血压、糖尿病一样的慢性疾病。
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