ALK基因是肺癌中常见的原癌基因，该基因的突变频率排在EGFR基因之后，常见于年轻非吸烟的女性患者。针对ALK基因的靶向药物有第一代靶向药克唑替尼，第二代靶向药物艾乐替尼、赛瑞替尼、布格替尼；第三代靶向药物劳拉替尼等。
很长时间以来，ALK基因突变的肺癌患者习惯于从第一代靶向药物开始，依次用到第三代靶向药物，加起来会有一个最长的生存时间。第三代靶向药物劳拉替尼出现耐药之后，某些特定基因突变的患者可以用回第一代靶向药物克唑替尼。因此ALK基因突变也被称之为“钻石突变”。患者只要用药思路对，往往比较容易达到5年的生存期。
图1ALK第一代、第二代靶向药物的耐药机制
但很多时候，我们忽略了一个事实。很多病人在顺序使用第一代、第二代ALK靶向药物的时候，并没有按照希望出现相应的基因突变，病人也不能用上二代、三代靶向药物。正是因为这个情况，开始逐渐有了将好药先用起来的提议。年的欧洲肿瘤学年会上，CROWN研究报道了一线劳拉替尼对比克唑替尼的临床研究数据，癌度与大家一起来看看，这款ALK基因的终极靶向药物首次使用的疗效数据。
01翻倍80%的病人一年内病情无进展
这一项III期临床研究入组了名从未接受过治疗的患者，他们都为ALK基因突变的晚期非小细胞肺癌。这些病人分为两组分别使用劳拉替尼或克唑替尼。劳拉替尼的服药剂量为每天一次，每次毫克。克唑替尼则是每天两次，每次毫克。
图2一线使用劳拉替尼大幅改善病人无进展生存期
如上图所示，相比克唑替尼，劳拉替尼大幅度改善患者的无进展生存期PFS。截止到数据统计时，使用克唑替尼的患者中位无进展生存时间是9.3个月，而劳拉替尼的中位无进展生存时间尚未达到。使用劳拉替尼的病人一年病情无进展的比例是78.1%（研究者的数据为80%），而使用克唑替尼的病人一年病情无进展的比例是38.7%，相差了一倍。
02有效更高的治疗有效率与更长的有效时间
靶向药物使用上之后都没有%的有效率，但是更高的有效率，有效的时间越长，也就能证明一个药物更好。评估治疗应答的数据指标就完全缓解（CR）与部分缓解的病人所占比例。
图3劳拉替尼与克唑替尼一线治疗的治疗
如上图所示，使用劳拉替尼的患者治疗应答比例为76%，包含4名病人的病灶完全消失，达到了完全缓解。而使用克唑替尼的病人应答比例为58%，没有完全缓解的患者。而且应答持续的时间也是区别较大，使用克唑替尼的患者中位应答持续时间是11个月。也就是一半有效的患者在11个月的时候开始出现病情进展或死亡。从本文的图2我们可以看出，劳拉替尼的中位应答时间可能会很长。治疗有效的病人获益也更长。
03入脑好脑转移患者获益更大
ALK基因突变的病人容易发生脑转移，脑转移的患者治疗措施很被动，当然最好的办法是入脑好的靶向药物。克唑替尼有一定的入脑能力，很多病人也受益于克唑替尼的入脑效果。但是和劳拉替尼比起来，这差别就真有点大了。
图4劳拉替尼治疗脑转移病灶的病人有效率更高
在临床研究中有30个病人出现了脑转移，其中17个病人使用了劳拉替尼，这17个病人中的14个病人脑病灶完全消失或大幅度缩小，治疗应答率达到了82%。最为重要的是达到完全缓解的比例为71%，也就是71%的患者脑转移病灶完全消失了。而13个使用克唑替尼的脑转移患者，只有3个病人病灶消失或大幅度缩小，治疗应答率仅为23%。很显然，克唑替尼的脑病灶治疗效果是远不及劳拉替尼。
04严重不良反应稍高安全性可控
研究者汇总了两款靶向药物的不良反应情况，其中三级以上的不良反应比例上劳拉替尼稍高，72.5%的用药患者出现了3级以上的不良事件。而只有55.6%的克唑替尼用药患者出现3级以上不良事件。
图5劳拉替尼与克唑替尼一线治疗的不良
但劳拉替尼的不良事件多数为血脂异常，为可控性不良事件。相比克唑替尼，劳拉替尼因为用药而中断治疗的比例偏小，只有6.7%的患者中断治疗，而克唑替尼的患者有9.2%中途停药。
最后，癌度为大家总结一下。年ESMO会议上，研究者披露了部分劳拉替尼一线治疗ALK阳性肺癌的疗效数据，相比克唑替尼，劳拉替尼已经显示出极高的治疗优势。尤其是对具有脑转移病灶的患者。大多数的脑转移病人可见病灶可以完全消失，这是实属难得的。估计劳拉替尼的中位无进展生存期PFS、中位总生存期OS数据出来之后，应该是往后好几年了。癌度与大家一起期待看这一抗癌名药的后续表现。
劳拉替尼获批一线治疗应该只是时间问题，那么在整个ALK基因的一线治疗的用药选择上，究竟先用哪个药？我们一起期待这方面更新的研究。我们应该永远信奉：病人受益最大化是永恒的法则。
参考文献
SolomonBetal.LorlatinibvsCrizotinibintheFirst-lineTreatmentofPatients(pts)withAdvancedALK-PositiveNon-SmallCellLungCancer(NSCLC):ResultsofthePhase3CROWNStudy.ESMOVirtualCongress,LBA2
